## 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由遗传基因突变（如LDLR基因）引起的疾病。患者从出生时就面临极高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单纯依靠LDL-C难以有效区分FH患者与普通高胆固醇血症患者（HC）。目前，FH的临床诊断依赖于遗传检测及荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但这些方法的普及率较低，而DLCNS对于部分患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）也存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物进行辅助诊断。

在这项研究中，FH患者被分类为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），并与来自意大利、俄罗斯等地的健康对照群体进行比较，包括健康个体（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

## Olink蛋白组学关键作用标志物筛选

通过Olink蛋白组学技术，从264种蛋白中筛选出FGF-5，发现其在FH患者中的NPX值差异超过2倍（log2FC1，P<0.001），且ROC曲线的AUC高达0.99。使用XGBoost算法进行机器学习模型验证，确认FGF-5为首要的预测因子，并成功排除其它蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。而且，在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，FGF-5的表达趋势保持一致，奠定了后续ELISA验证的基础。

## 亮点结果

● FGF-5在FH患者中显著升高。基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）接近对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.001），ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95% CI: 0.989-1.000），展现出几乎完美的特异性和敏感性。独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。

● 在匹配LDL-C的genFH和HC群体中，FGF-5仍显著区分（AUC=0.969）。此外，机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8及OPN，但FGF-5是所有队列中一致显著的标志物。

## 生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖与分化中发挥调节作用，通过与FGFR受体结合激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短及心血管重塑相关。从临床应用的角度来看，该方法能有效补充DLCNS的不足，FGF-5特异性较强，能够辅助识别LDL-C水平适中但DLCNS评分较低的FH患者。另一方面，在资源有限的地区，FGF-5检测有潜力作为FH筛查的一线工具。

## 结论

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法发现FGF-5是一个有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效区分FH患者（包括基因确诊和临床诊断个案）与健康个体，为FH的早期诊断与管理提供了新的思路。未来的研究中，需进一步验证FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白结合）以提高诊断有效性；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；同时推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。

需要注意的是，本研究存在一些局限性，例如样本量及FH队列的规模较小，尚需在更大规模的队列中进行验证；本研究的受试者主要为高加索人群，也需拓展至其他人种。此外，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需进一步探讨。

在此，尊龙凯时展示了FH诊断领域的最新研究成果，期望为更多临床应用提供帮助。